中国科学家揭示肝癌发生机制,为个性化诊治及预后提供新策略

  • 日期:2019-11-08 08:38:36    
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  • 10月3日,国际顶级学术期刊《细胞》在线发表了由中国科学院上海医学院周虎课题组、复旦大学中山医院贾凡院士课题组、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明课题组共同完成的“HBV相关肝癌综合蛋白质组学表征”的最新成果。

    根据中国科学院上海医学院官方网站介绍,本研究对159例肝细胞癌(hcc)患者感染慢性乙型肝炎病毒(hbv)进行了蛋白基因组学研究,并配以副肿瘤性肝组织样本,充分揭示了肝癌的分子特征,全面分析了肝癌的发生发展机制,为肝癌的准确分型和个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。

    文章提到肝癌是世界第四大癌症杀手,其中肝细胞癌占原发性肝脏恶性肿瘤的85%-90%。最重要的原因是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的慢性感染,以及酒精中毒和代谢综合征。

    目前,直接抗病毒治疗在治疗慢性丙型肝炎感染方面取得了成功,但就乙肝病毒而言,目前的抗病毒治疗只能减少而不能消除。数据显示,全球估计有2.92亿人感染乙肝病毒。

    值得注意的是,乙肝病毒感染是中国肝癌的主要病因,约85%的肝癌患者携带乙肝病毒感染标志物。

    研究小组提到肝癌的发生和发展是一个非常复杂的生物过程,它是由机体系统调控的。基因突变将如何影响hbv相关肝癌的表型?目前,关于这方面的报告很少,需要进一步探讨。

    同时,新药的研究需要“来源创新”,对肝癌的精确分子分型以及与分型相关的潜在生物标志物和药物靶点的研究将有助于肝癌的个性化药物研发。

    肝细胞癌蛋白质基因组的研究

    在这项最新研究中,研究小组首次揭示了中国和西方肝癌突变谱的差异。

    马兜铃酸长期以来在肝癌领域引起广泛关注和争议,2012年被世界卫生组织(世卫组织)列为一类致癌物。最新研究发现,研究中35%的患者含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”,而突变“指纹”与肿瘤突变负荷增加和微环境免疫耐受显著相关。这表明免疫治疗对这类肝癌的潜在价值和基于中国肝癌数据的临床转化研究的必要性。

    通过对染色体拷贝数变异的深入分析,研究发现染色体4q和16q的缺失会影响细胞周期相关蛋白,并通过反式效应促进肝癌的发生和发展。

    其次,根据蛋白质组学数据,肝癌患者可分为代谢驱动型、微环境失衡型和增殖驱动型三种亚型。这三种亚型与基因组稳定性、癌症血栓的存在与否、甲胎蛋白丰度、rb1和tsc2基因突变和其他特征显著相关。

    更重要的是,三种亚型的临床预后差异显著,其预后价值不取决于临床常用的tnm分期,有望为肝癌的个性化、准确治疗和临床预后判断提供指导。

    最后,该研究还系统地揭示了代谢异常在肝癌发生和发展中的重要作用。研究小组发现,80.3%的肝脏特异性蛋白在肿瘤中下调,而胆固醇代谢和谷氨酰胺代谢相关蛋白的关键酶在肿瘤中上调。这些数据表明,在感染乙肝病毒的肝癌肿瘤中,肝脏特异性功能经历了代谢重编程。

    本研究还从多个组织学层次系统地解释了肝癌中各种细胞代谢和信号通路的变化趋势,其中糖酵解和脂肪酸代谢上调,胆汁酸代谢下调。

    此外,作为肝癌中最常见的突变基因之一,ctnnb1突变体与野生型肝癌在蛋白质和磷酸化方面的差异主要集中在代谢途径上。分析表明果糖二磷酸醛缩酶a的磷酸化与ctnnb1突变有关。机制研究表明,醛糖磷酸化能增强肝癌细胞的糖代谢,从而促进肝癌向肿瘤的生长,醛糖活性对ctnnb1突变肝癌细胞的增殖非常重要。

    研究小组认为,代谢途径的靶向调节可能在肝癌的预防和治疗中发挥重要作用。

    该小组提到,这项研究是根据世界最高标准对乙型肝炎相关的大队列肝癌临床样本进行的第一次全景多级分析。它不仅具有新的生物学意义,而且能产生高质量的大数据,为广大肝癌基础和临床研究人员提供支持,从而有力地推动肝癌研究领域的发展。

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